糖尿病的發病原因多種多樣，包括內因和外因，如遺傳、病毒感染、自身免疫、繼發於其他疾病等。大多數糖尿病患者的病因並不明確，可能是遺傳因素和環境因素共同作用而導致疾病發生髮展的。
遺傳是糖尿病發病的重要因素，部分糖尿病患者中明確有遺傳因素的影響，如孿生兄弟或姐妹之中，一方發生糖尿病，另一方發生糖尿病的機率爲50%，同卵雙生者常同時發病，父母均爲糖尿病患者，其子女的發病風險較父母爲非糖尿病者明顯增高。現在多認爲糖尿病爲多基因遺傳病，疾病的發生不是由某個基因決定的，而是基因量達到或超過其閾值時纔有發病的可能。
許多糖尿病發生於風疹病毒、腮腺炎病毒、腺病毒、柯薩奇病毒等感染後，其發病機制可能與病毒感染導致病毒性胰腺炎有關。部分患者體內發現了抗胰島β細胞抗體，病理檢查也可看到胰島中有淋巴細胞和嗜酸性粒細胞的浸潤現象。某些1型糖尿病患者在發病早期應用免疫抑制治療可以得到良好的效果，甚至痊癒。
腎上腺皮質功能亢進、功能性垂體腺瘤、嗜鉻細胞瘤等都可以引起繼發性糖尿病，即症狀性糖尿病，長期應用利尿劑、皮質激素、腎上腺能藥物者，都可能導致或促使糖尿病加重。
