恆瑞、石藥、阿諾佈局 國內PI3K抑制劑競爭一觸即發

近日，百濟神州的PI3Kδ抑制劑BGB-10188國內首次登記臨牀試驗。這是一項國際多中心Ⅰ/Ⅱ期研究，評估BGB-10188聯合澤布替尼治療成熟B細胞惡性腫瘤、聯合替雷利珠單抗治療晚期實體瘤的最大耐受劑量（MTD）、2期推薦劑量（RP2D）、安全性、耐受性和初步療效。

放眼全球，共5款PI3K抑制劑獲批上市，其中石藥集團獲得了Duvelisib在國內的權益。聚焦國內，恆瑞醫藥/瓔黎藥業、阿諾醫藥、石藥集團、百濟神州等均深耕於PI3K抑制劑，其中，恆瑞醫藥/瓔黎藥業的林普利司、拜耳的Copanlisib、石藥集團引進的Duvelisib均於2021年遞交了上市申請，有望於2022年獲批上市。

PI3K靶點簡介

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K，phosphatidylinositol 3-kinase）是一種胞內磷脂酰肌醇激酶，1988年Lewis ley和同事首次發現了該酶的存在。PI3K介導的PI3K-AKT-mTOR信號轉導通路被認爲在細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等細胞生命活動過程中發揮着關鍵作用，同時對腫瘤耐藥性的產生具有較大影響。PI3K根據其結構和底物的特異性不同可分爲Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型3類。其中，Ⅰ型PI3K是目前研究最深入的亞型。根據結合亞基的不同，Ⅰ型可分爲ⅠA型和ⅠB型。其中ⅠA型由受體酪氨酸激活，可分爲PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，其催化亞基分別是p110α、p110β、p110δ，ⅠB型PI3K催化亞基主要爲p110γ。

圖：PI3K信號通路示意圖

ⅠA型PI3K與腫瘤的發生發展密切相關，其中編譯PI3Kα的基因PI3CA是腫瘤中最常見的突變，PI3KCA突變後異常激活PI3Kα的同時，還能抑制抑癌基因PTEN的表達，因此PI3Kα成爲抗癌藥物研發中極爲重要的靶點。

全球上市PI3K抑制劑一覽

目前，全球共有五款PI3K抑制劑獲批上市，分別是吉利德的Idelalisib、拜耳的Copanlisib、Verastem的Duvelisib、諾華的Alpelisib和TG Therapeutics的Umbralisib。

（1）Idelalisib（Zydelig，伊德利塞）是由吉利德公司開發的一款高選擇性PI3Kδ口服抑制劑。Idelalisib 通過抑制PI3Kδ，可阻斷若干驅動B細胞繁殖、存活的信號通路，誘導癌細胞死亡。2014年7月，Idelalisib獲FDA批准用於三種B細胞淋巴瘤的治療，包括聯用利妥昔單抗治療複發性慢性淋巴白血病（CLL）、單藥治療濾泡性淋巴瘤（FL）和小細胞淋巴瘤（SLL）。臨牀試驗表明，Idelalisib治療FL和SLL的ORR達54%和58%，其中治療SLL的mDoR達11.9個月。但Idelalisib伴有多項黑框警告，包括肝臟毒性、嚴重腹瀉或腸炎、以及肺炎和腸穿孔等副作用，臨牀使用中治療中止率高達50%。鑑於Idelalisib嚴重的副反應，吉利德已宣佈終止後續開發計劃。

圖：Idelalisib化學結構

數據來源：吉利德

（2）Copanlisib（Aliqopa）是拜耳公司研發的一款PI3K抑制劑，可抑制PI3Kα和PI3Kδ兩種激酶亞型。2017年9月，FDA加速批准了Copanlisib三線治療複發性濾泡性淋巴瘤。臨牀研究顯示，Copanlisib三線治療FL患者的客觀緩解率達59%（61/104），明顯改善了FL患者的生活質量。2021年3月，拜耳向CDE遞交Copanlisib 作爲單藥療法用於複發性或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)治療的上市申請，並獲優先審評資格。7月，拜耳再次宣佈Copanlisib和利妥昔單抗聯用二線治療非霍奇金淋巴瘤的上市申請已獲國家藥品監督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE)受理。

圖：Copanlisib化學結構

數據來源：拜耳

（3）Duvelisib（Copiktra，度恩西布膠囊）由Infinity研發，可同時抑制PI3Kδ和PI3Kγ的活性。2014年，Infinity與艾伯維達成協議共同開發，但由於臨牀數據不如預期，艾伯維於2016年終止了合作計劃。2016年，Infinity將Duvelisib 的開發和商業化權益授予Verastem Oncology。

2018年9月，Duvelisib獲FDA批准上市，用於治療濾泡性淋巴瘤（FL）。Duvelisib 濾泡性淋巴瘤適應症的獲批主要是基於一項單臂多中心2期臨牀試驗。83名對rituximab和化療或放療產生抗性的FL患者接受了duvelisib的治療。結果顯示ORR達到42%，其中41%的患者爲部分緩解，1名患者爲完全緩解。在獲得緩解的患者中，43%的患者緩解期超過6個月，17%的患者緩解期超過12個月。安全性方面，Duvelisib具有與Idelalisib類似的副作用和黑框警告。

Duvelisib在國內的權益歸屬石藥集團，2021年4月19日，石藥集團公告，其附屬公司石藥集團中奇製藥技術有限公司的度恩西布膠囊上市申請已獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）受理，並獲附條件批准上市及優先審評資格。

圖：Duvelisib化學結構

數據來源：Verastem Oncology

（4）Alpelisib（Piqray）是一款由諾華公司研發的PI3Kα抑制劑。2019年5月，FDA批准Alpelisib與氟維司羣聯用治療男性或絕經後婦女HR+/HER2-攜帶PIK3CA突變的晚期轉移性乳腺癌。值得一提的是，與其他PI3K抑制劑不同，Alpelisib是首個獲批實體瘤適應症的PI3K抑制劑。在國內，Alpelisib目前處於Ⅲ期臨牀研究階段。

Alpelisib的上市基於Ⅲ期試驗SOLAR-1，在至少一種內分泌治療失敗後的HR /HER2陰性攜帶PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者中，相比安慰劑/氟維司羣，Alpelisib/氟維司羣治療組的中位無進展生存期翻倍（11.0 個月VS. 5.7個月），緩解率方面，Alpelisib/氟維司羣組的ORR達35.7%，安慰劑/氟維司羣組僅16.2%。

圖：SOLAR-1 PFS數據對比

數據來源：諾華

Alpelisib上市後，憑藉實體瘤適應症，市場表現十分優異，2020年實現3.2億美元的銷售額。值得一提的是，總的來看，PI3K抑制劑的銷售數據並不樂觀，2019年，Idelalisib僅實現了1.03億美元的銷售額，同比下滑22.56%，一方面，Idelalisib的安全性問題始終是藥物放量的瓶頸，另一方面，三線治療FL和SLL的患者人數相對較少，因此亟需拓寬適應症和爭取前線用藥，如進一步打開DLBCL市場。

（5）Umbralisib（UKONIQ）是一款由TG Therapeutics研發的PI3Kδ和CK1ε抑制劑，CK1ε是一種癌蛋白翻譯調節因子，與癌細胞包括淋巴惡性腫瘤發病機制有關。2021年2月，Umbralisib獲FDA批准上市，用於二線治療MZL和三線治療FL。

MZL和FL適應症的加速獲批是基於一項II期UNITY-NHL (NCT02793583)研究的總緩解率（ORR）數據。研究結果表明，MZL患者的總緩解率（ORR）爲49% ，完全緩解率（CR）爲16%，中位緩解持續時間（DOR）尚未達到。FL患者ORR爲43%，CR爲3.4%，DOR爲11.1個月。安全性方面，接受umbralisib治療的患者中有18%發生了嚴重不良反應，發生率＞2%的嚴重不良反應包括：腹瀉-結腸炎(4%)、肺炎(3%)、膿毒症(2%)和尿路感染(2%)。

圖：Umbralisib化學結構

數據來源：TG Therapeutics

國內PI3K抑制劑重點佈局一覽

國內目前尚無PI3K抑制劑獲批上市，在全球研發如火如荼的背景下，國內一批先鋒企業加入了PI3K抑制劑的研發中，臨牀進展居前的包括恆瑞醫藥/瓔黎藥業、阿諾醫藥、石藥集團、百濟神州等。

林普利司（linperlisib，YY-20394）是瓔黎藥業自主研發的一款新一代PI3Kδ高選擇性抑制劑。2021年5月，瓔黎藥業宣佈林普利司的上市申請獲CDE受理，擬用於治療復發/難治濾泡性淋巴瘤患者。臨牀試驗表明，針對FL適應症，林普利司實現了80%的ORR及95%以上的DCR，臨牀療效十分顯著。2021年2月，恆瑞醫藥已與瓔黎藥業達成合作，獲得了該藥在大中華地區的聯合開發權益以及排他性獨家商業化權益。

圖：linperlisib化學結構

數據來源：瓔黎藥業

Buparlisib（AN2025）是阿諾醫藥由諾華引入的一款泛PI3K抑制劑，針對所有的 I類PI3K亞型。在Buparlisib治療頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的全球II期臨牀試驗（BERIL-1）中，患者的中位生存期高達10.4個月。目前，Buparlisib針對HNSCC的全球多中心III期臨牀試驗已經啓動。值得一提的是，Buparlisib有望填補PD-1藥物無應答及耐受頭頸癌患者二線治療的空白。

BGB-10188是百濟神州自主研發的一款PI3Kδ抑制劑，相比於其它同類藥物，BGB-10188的安全性較高，且在體內表現出良好的抗腫瘤活性。2021年11月26日，百濟神州的BGB-10188獲得兩項臨牀試驗默示許可，擬開發用於治療晚期惡性腫瘤。

小結

PI3K-AKT-mTOR 通路在導致細胞增殖、存活和血管生成的衆多血液瘤或實體瘤中發揮着關鍵作用，PI3K抑制劑對於PI3K突變的腫瘤具有良好的治療作用。目前，全球已有五款PI3K抑制劑獲批上市，4款的適應症爲血液腫瘤，諾華的Alpelisib是唯一一款獲批實體瘤的PI3K抑制劑。儘管PI3K抑制劑療效顯著，但安全性仍需進一步觀察，由於PI3K的信號途徑在正常細胞中也是不可或缺的，大劑量的給藥往往造成嚴重的副作用，因此研發轉向亞型特異性的PI3K抑制劑。聚焦國內，拜耳、石藥集團和和瓔黎藥業/恆瑞醫藥均於2021年遞交了旗下PI3K抑制劑的上市申請，阿諾醫藥的Buparlisib處於臨牀Ⅲ期，我國PI3K抑制劑的角逐一觸即發。