絕大多數中晚期的肝癌患者都會出現肝區疼痛的症狀，其發生率超過50%，主要是由於癌腫迅速增大，從而壓迫或侵犯肝臟包膜，而肝臟包膜有着豐富的神經末梢，因此而使人感到疼痛。
中晚期肝癌患者的肝區疼痛一般位於右肋部或劍突下，疼痛性質則多以持續性隱痛、鈍痛或刺痛爲主。但也有少部分患者的疼痛可出現特殊的表現而導致誤診。例如部分患者的疼痛區域位於中上腹，多爲多爲左葉肝癌所致，但有時會被誤診爲胃病而貽誤治療；也有患者可表現爲右肩疼痛，臨牀上多見於右葉靠近膈肌的腫瘤，因其累及膈肌而引起右肩的牽涉痛，此時易被誤診爲肩周炎。
還有少數患者可表現爲突發的肝區劇烈疼痛，這種情況多由位於肝臟表面的癌結節破裂出血所致，如果患者同時伴有頭暈、眼花、心慌、血壓下降表現，大多預示着癌結節破裂併發嚴重的內出血，如遇到這種情況應及時進行緊急搶救。
此外，如肝癌患者發生腹腔淋巴結轉移或脊椎轉移時，則可表現爲腰背疼，而轉移到其他骨骼則可表現爲相應部位的疼痛，轉移到顱內者可表現爲頭疼及噁心等。
