神經白塞綜合症的臨牀和腦脊液細胞學觀察
北京協和醫院關鴻志
白塞病(Behcet齒)屬於系統性血管炎性疾病，病因不明，可能與感染誘發自身免疫反應和中性粒細胞功能亢進有關。白塞病累及全身多個器官系統，以口腔潰瘍、外陰潰瘍、眼色素膜炎三聯症爲典型表現，累及神經系統的人稱爲神經白塞綜合徵。NBS是白塞病常見的併發症，文獻報道發生率佔4%~49%，本院相關研究資料顯示在10%左右[1-4]。NBS臨牀表現多樣，一般急性或亞急性發病，表現爲CNS單一病竈或多爐性損害。回顧北京協和醫院近年住院的神經白塞綜合徵患者臨牀和腦脊液(CSF)細胞學特徵。北京協和醫院神經科關鴻志
結果
一、臨牀表現:神經-白塞綜合徵共27例，其中男性21例，女性6例，年齡17~62歲，病程1個月~22年。臨牀表現:口腔潰瘍，22例外生殖器潰瘍，眼炎9例，毛囊炎樣疹7例，發熱9例，38-39℃，不規則發熱。神經系統的表現:有神經系統的疲勞表現，從發病(出現皮膚粘膜症狀)到神經系統損傷的時間爲27天~20年。神經科症狀急性病19例，亞急性病7例，慢性病2例。神經系統表現:頭痛9例、偏癱8例、複視6例、偏感障礙5例、意識障礙5例、失語3例、癲癇發作3例、精神行爲異常、智能減退6例、共濟障礙2例、嗆咳、吞嚥困難、聲音沙啞2例、帕金森綜合徵1例、截癱2例。其他系統受累:腸型白塞4例，合併上腔靜脈綜合徵2例，雙下肢深靜脈血栓4例，肺栓塞2例，合併銀屑病1例，骨髓異常增生1例。治療和迴歸:激素治療23例，口服強鬆30~60mg/d，其中2例甲基強鬆龍衝擊治療，17例加CTX治療，1例環胞菌素a治療，1例死亡，餘患者神經系統症狀明顯好轉。跟蹤16例3月至3年，病情穩定。
二、神經影像學檢查:18例行頭CT，15例未見異常，基礎梗塞3例，其中1例出血性梗塞。頭磁共振(MR)20例(見圖1-3)，異常16例，多發中~小片狀長T1低或低信號，長T2高信號，分佈與基礎節、腦幹、側腦室旁白質、丘腦等，其中8例爲雙側分佈，9例行強化MR，強化。2例頸段脊髓MR：可見強化病竈。3例MRV，1例符合上矢狀竇血栓形成。
圖1MR軸位FLAIR:病變雙側基礎節、丘腦、腦腳和左側海馬等
三、實驗室檢查:血液檢查白細胞輕度上升7例，以中性粒細胞上升爲主的10例血沉增加速度(28~85mm/小時)。所有患者進行全面免疫血清檢查，抗核抗體譜和抗中性粒細胞漿抗體等自身抗體均爲陰性，1例HLA-B27陽性，4例血清免疫球蛋白上升，1例PPD實驗強陽性。19例行腰穿CSF檢查:8例CSF壓力上升(210~400mmH2O)，17例CSF蛋白上升(0.48~1.08g/L)，Ig合成率上升2例，寡克隆區陽性1例。11例白細胞上升(11~48×106/L)。所有患者進行細菌學和病毒學檢查，無特殊發現。
四、CSF細胞學:11例行CSF細胞學檢查。7例以淋巴細胞爲主的炎症，其中6例以中性粒細胞比例輕度上升，中性粒細胞比例爲5%~10%的3例以淋巴細胞和中性粒細胞爲主的混合性炎症中性粒細胞比例爲10%~50%的1例是中性粒細胞性炎症，中性粒細胞比例爲80%。10可見激活淋巴細胞，部分可見漿細胞等。其中一例患者進行了兩次腰部穿着和CSF細胞學檢查，首次是輕度淋巴細胞性炎症，中性粒細胞比例爲1%，一週後複查後CSF細胞學:炎性反應加重，淋巴細胞爲50%，中性粒細胞爲40%，稱爲混合性炎症(圖4)。
討論
白塞病屬於一種系統性血管炎性疾病，全身血管均可受累，以小血管和靜脈受累爲主，早期典型的病變類似白細胞破碎性血管炎，或中性粒細胞性血管炎，後期呈淋巴細胞性血管炎。白塞病的神經系統損害有腦實質性損害、腦膜損害、靜脈竇血栓性靜脈炎等。半數以上中樞神經系統白塞病是單純的大腦實質性。本例屍檢病理顯示，血管炎主要影響腦幹內的小血管，特別是小靜脈，血管周圍發生腦梗塞、腦軟化、脫髓鞘等缺血性變化。
神經白塞綜合徵的主要臨牀表現包括：（1）腦膜受累或腦膜炎，以頭痛爲主要症狀，本組9例，佔33.3%；文獻報道佔33.3%～85%[1-2]，程度較輕，可有顱內壓升高表現，腦膜刺激徵可不明顯。(2)腦幹受損，本組10例，本組36.7%，是白塞病腦實質損害最常見的部位，Akman-Demir等[1]報道的162例實質損害NBS中，83例累及腦幹，中腦病變多，複視，眼球運動障礙明顯，延髓受損(3)丘腦疲勞:精神異常和意識障礙、智能減退、失語。(4)腦白質或皮質受累，側腦室旁白質受累常見，身體偏癱、偏感障礙、癲癇發作等，海馬可能是容易受累的部位之一。(5)錐體外系受累，表現爲偏側舞蹈動作和帕金森綜合徵，可能與蒼白球和中腦黑質受累有關。(6)小腦受累，表現共濟失調。(7)脊髓病變，本組2例，表現截癱。(8)顱內靜脈竇血栓形成，約佔CNS損傷的1/31~/5，主要表現爲急性顱高壓，本組僅診斷1例顱內靜脈竇血栓形成，可能與本組病例頭MRV或頭DSA檢查無關。
NBS的神經影像學變化具有一定的特徵性[3][6]。典型MRI表現爲：急性期病變主要於基底節、腦幹、間腦和內囊等處，爲片狀的T1低信號，T2高信號，尤其以T2明顯，水腫較突出；在恢復期或慢性期，原病竈明顯縮小，甚至完全消失，可遺留後顱窩結構萎縮或很小的軟化竈，這種影象學改變說明其急性期病變以小靜脈淤血，組織水腫爲主，而非動脈閉塞引起腦梗塞。有學者認爲白塞病在基礎節、腦幹、內囊等地方累積，由於這些部位的靜脈循環缺乏生理吻合枝和側枝循環，局部靜脈受累後靜脈迴流障礙明顯。
NBS的CSF變更具有一定的特點。Akman-Demir等[1]報道約60%的NBS顯示CSF蛋白或白細胞上升，其中54%以中性粒細胞爲主或中性粒細胞與淋巴細胞混合性炎症，46%以淋巴細胞爲主。Kidd等[2]報道了18例腦幹型NBS、17例CSF異常，主要是白細胞輕度增加，淋巴細胞主要存在中性粒細胞(平均9.5%)。本組病例中90.9%(10/11)的CSF細胞學顯示中性粒細胞比例上升，符合文獻報道。研究人員發現，這種細胞學在NBS的活動期間持續存在。另外，我觀察到腰穿後腦脊液炎性反應惡化的現象，以前沒有看到類似的報道。我們推測其機制可能是由於白塞病患者的中性粒細胞功能亢進，腰穿在局部的損傷引起了過度的炎性反應，如同白塞病針刺反應的機制。我們認爲NBS的CSF中性粒細胞增多符合本病的中性粒細胞性血管炎的病理機制，是一種機制特異性的指標，對NBS的診斷具有一定意義。在中樞神經系統炎性脫髓鞘病症和病毒性腦炎等腦性炎性病症中，這種CSF細胞學的變化極少。在我們的臨牀實踐中，遇到影像學改變典型且CSF呈現混合性炎症的炎性腦病，常要考慮NBS的可能性，而通過追問口腔潰瘍等病史確診NBS者也屢見不鮮[7]。
從另一個方面講，作爲一種繼發性的中樞神經系統血管炎，NBS爲神經科醫生了解中樞神經系統血管炎、尤其是小靜脈性血管炎的提供了一個臨牀範本。理解其病理學、臨牀、神經影像學、CSF細胞學特點對我們診斷此類疾病會有一定幫助。
