結腸炎的發病原因尚未完全明確。目前公認的可能原因有:
1、自身免疫反應:
本病併發自身免疫患者較多，腎上腺皮質激素可緩解病情，部分患者血清可查出抗結腸皮細胞抗體，因此本病的發生可能與自身免疫反應有關。此外，一些患者在感染腸道菌後，可以與結腸上皮細胞抗原產生免疫反應，損傷結腸粘膜，並且患者淋巴細胞對胎兒結腸上皮細胞有細胞毒作用，提示懷疑結腸炎的發生也可能與細胞免疫異常有關。
2、感染:
本病的病理變化和臨牀表現與結腸感染性疾病(細菌性痢疾等)相似，感染是本病的原因。在細菌、真菌、病毒等多種因素中，目前的研究表明病毒的可能性很大。
3、遺傳:
本病血緣家庭發病率高，據歐美文獻統計，潰瘍性結腸炎患者直系血緣親屬中約有15-30%的人發病。此外，雙胞胎的研究表明，單合子比雙合子更容易發病，也就是說，本病的發生可能與遺傳因素有關。
4、神經精神因素:
精神因素在發病中也有發揮作用，患者多具有性格特徵，對生活中重大事件的心理負擔能力和適應性差，屬於心身疾病等，心身疾病強調心身因素在疾病的發生和疾病過程中發揮重要作用。
